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Leonard Shelby es un hombre que padece un tipo de amnesia muy especial: es incapaz de recordar lo acontecido después del brutal ataque que sufrió junto a su esposa. No obstante, los recuerdos anteriores a este hecho permanecen intactos. Ahora está dispuesto a encontrar al criminal; pero es incapaz de recordar nombres, fechas, lugares, hechos y rostros por un lapso superior a unos pocos minutos. Por lo tanto, su memoria reciente está compuesta por un puñado de fotografías instantáneas y una serie de tatuajes sobre todo su cuerpo. Sólo de esta forma puede saber en qué hotel se está alojando y quién es cada persona con quien está hablando, si ésta es confiable o si es el supuesto asesino. Lo acompañan en su venganza un sospechoso policía y una sugestiva mujer.