EXPLORING THE MECHANISMS CONTROLLING MIRNA EXPRESSION DURING PROSTATE CANCER PROGRESSION.
Purpose: Prostate cancer (PCa) is the most common neoplasm found in men. Understating its mechanism of progression is the foundation for developing a targeted therapy. miRNAs are small non-coding genes that post-transcriptionally control their targets. Recent evidence showed the involvement of miRNA...
| Publicado en: | Canadian Journal of Pathology Vol. 9; no. 2; pp. 11 - 40 |
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| Autores principales: | , , , , , , , |
| Formato: | Journal Article |
| Publicado: |
Canadian Association of Pathologists
2017
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| Acceso en línea: | Ver este registro en EBSCOhost |
| Sumario: | Purpose: Prostate cancer (PCa) is the most common neoplasm found in men. Understating its mechanism of progression is the foundation for developing a targeted therapy. miRNAs are small non-coding genes that post-transcriptionally control their targets. Recent evidence showed the involvement of miRNAs in PCa progression and the aggressive behavior related to it. The mechanism controlling miRNA expression remains largely unknown. We hypothesize that transcription factors (TF) are involved in regulating miRNA expression during PCa progression. Method: We searched the ChipBase database for TFs that bind to the promoters of miRNAs that are found dysregulated in PCa relapse and in the high Gleason grades. We next filtered our TFs to obtain PCa-specific TFs using the GENT Database. Finally, we assessed the prognostic significance of these TFs using cbioportal. Data and results: We identified a number of TFs which bind to miRNA promoters, including AR, ERG, TAF1, NFKB, GR. These TFs have positive correlation with their targeted miRNAs including miR20b, miR29c, miR141, and let-7a-3. TFs showed a divergent-effect pattern in which the same factor simultaneously affects multiple miRNAs. We also identified a number of feed forward loops where TFs affect miRNA and their common target genes. It is worth mentioning that expression levels of these TFs were found to correlate with PCa prognosis. Finally, the same TF was found to target a network of miRNA and non-miRNA targets. Conclusions: TFs can be potentially used as prognostic markers for prostate cancer. In addition, targeting these TFs can result in modifying the expression of their targeted miRNAs which can have therapeutic implication. Objectif : Le cancer de la prostate (CaP) est le néoplasme le plus fréquent chez les hommes. Comprendre les mécanismes qui régissent sa progression est à la base de la mise au point d'un traitement ciblé. Les miARN sont de petits gènes non codants qui régulent l'expression de leurs cibles au niveau post-transcriptionnel. Des données récentes ont démontré que les miARN ont une influence sur la progression et le caractère agressif du CaP. Or, les mécanismes qui régulent l'expression des miARN demeurent en grande partie inconnus. Nous émettons l'hypothèse que les facteurs de transcription (FT) interviennent dans la régulation de l'expression des miARN au cours de la progression du CaP. Méthodes : Nous avons effectué des recherches dans la base de données ChIPBase afin de trouver des FT qui se lient aux promoteurs des miARN déréglés dans les cas de récidive de CaP et de scores de Gleason élevés. Par la suite, à l'aide de la base de données GENT, nous avons trié les FT retenus pour ne conserver que les FT spécifiques au CaP. Enfin, nous avons évalué la signification pronostique de ces FT au moyen de l'outil cBioPortal for Cancer Genomics. Données et résultats : Nous avons recensé un certain nombre de FT se fixant aux promoteurs des miARN, notamment les AR, ERG, TAF1, NF-kB et GR. De plus, nous avons observé une corrélation positive entre ces FT et leurs miARN cibles (par exemple, miR-20b, miR-29c, miR-141 et let-7a-3). Les FT présentaient une divergence d'effet dans le contexte de laquelle un même facteur affectait simultanément différents miARN. Par ailleurs, nous avons relevé quelques boucles feed-forward dans lesquelles des FT affectaient des miARN et les gènes cibles qu'ils avaient en commun. Il convient de mentionner qu'il a été constaté que les niveaux d'expression de ces FT étaient corrélés au pronostic du CaP. Finalement, nous avons observé qu'un même FT pouvait cibler un réseau de cibles associées ou non aux miARN. Conclusions : Les FT peuvent potentiellement être utilisés comme marqueurs pronostiques du CaP. En outre, le ciblage de ces FT peut entraîner la modification de l'expression de leurs miARN cibles, un processus qui peut avoir des applications thérapeutiques. |
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